Frailes franciscanos tomaron en posesión el terreno en 1579 en el cual se construyó el edificio que funcionó como sede al antiguo templo y convento de San Francisco de Asís, dicha fabricación duró 12 años.
En 1739 se consagró el templo, que por la magnificencia de su espacio interior, llegó a convertirse en el preferido de la sociedad habanera.
Al ser promulgadas en 1842 las leyes desamortizadoras de los bienes del clero por el Ministerio de Hacienda Español, se inició un extenso período de cambios en el inmueble, siendo esto la causa de la desaparición de innumerables valores que en ese lugar se atesoraban. El edificio fue destinado como almacén, depósito de la Aduana de La Habana y Casa de Correos. En 1850 se demolieron el ábside, el crucero y la cúpula de la Iglesia, producto de el mal estado en que se encontraban después del paso del ciclón de 1846.
Solo hasta fines de la década del 80 del siglo XX que comenzaron las labores arqueológicas en esa edificación. Durante las excavaciones fueron descubiertas algunas criptas y diversos objetos, que contribuyeron a develar nuevos detalles sobre su historia.
Luego de una intensa restauración, entre 1992 y 1995, que logró rescatar elementos originales del edificio, se inauguran la iglesia y su convento como sede del Museo de Arte Religioso. Su colección incluye imágenes, objetos de orfebrería, mobiliario, piezas arqueológicas y pinturas de distintas escuelas de Iberoamérica, algunas de ellas pertenecientes a los fondos del Museo Nacional de Bellas Artes. La Basílica se ha convertido además en sala de concierto dedicada a la música coral y de cámara. Los salones y galerías del antiguo convento acogen diversas muestras transitorias de artistas contemporáneos cubanos y extranjeros, y sirven de escenario para conferencias, presentaciones de libros y eventos nacionales e internacionales.
En 1999 se inauguró el Jardín Madre Teresa de Calcuta, decorado con obras escultóricas de artistas contemporáneos. En sus predios se levanta la Sacra Catedral Ortodoxa Griega San Nicolás de Mira consagrada el 25 de enero de 2004 por Su Toda Santidad Bartolomeo I, Patriarca Ecuménico de Constantinopla.
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